หนึ่งขอร้องให้สองรับสืบทอดอาชีพหมอผีของตระกูล เพื่อช่วยเหลือคนที่เดือดร้อนและชี้ทางให้ดวงวิญญาณที่หลงวนเวียนในโลกมนุษย์ไม่ยอมไปผุดไปเกิด แต่สองไม่ยอมและบอกกับอ๊อดว่าตนเห็นผีหนึ่ง อ๊อดก็ไม่ยอมเชื่อ น้าไหว(จิ้ม ชวนชื่น) ผู้ช่วยปราบผีของหนึ่งจึงเอาขี้เถ้าปลุกเสกป้ายตาอ๊อด อ๊อดจึงกลายเป็นคนเห็นผีไปด้วย สุดท้ายเพราะไม่มีที่ไป สองจึงตัดสินใจรับสืบทอดอาชีพหมอผีโดยมีอ๊อดและน้าไหวเป็นผู้ช่วย
ปิ๊ง(โม-มนชนก แสงฉายเพียงเพ็ญ) ตำรวจสาวและเพื่อนสมัยเด็กที่สองแอบชอบ ปิ๊งกำลังคบอยู่กับหนึ่ง พอรู้ว่าสองกลับมาบ้านจึงมาหาและรีบถามถึงหนึ่ง สองบอกว่าหนึ่งตายแล้ว แต่ปิ๊งไม่เชื่อเพราะว่ายังไม่เจอศพของหนึ่ง สองพยายามยืนยันว่าหนึ่งตายแล้วจริงๆ ด้วยการบอกว่าตนเห็นวิญญาณของหนึ่ง แต่ทำยังไงปิ๊งก็ไม่เชื่อและหาว่าสองสติไม่ดี
สอง อ๊อด น้าไหว รวมตัวกันเป็นแก๊งปราบผีที่ได้ผีพี่เลี้ยงอย่างหนึ่งช่วยเหลือ แต่การจะเป็นหมอผีของสองก็ไม่ใช่เรื่องง่าย เพราะสองต้องเริ่มเรียนรู้เวทมนตร์คาถาอาคม รวมถึงการใช้อุปกรณ์ต่างๆ ในการปราบผีตั้งแต่ต้น และที่สำคัญที่สุดสองจำเป็นต้องรักษาศีล 5 เพื่อให้มีพลังที่จะสามารถกำราบดวงวิญญาณร้ายต่างๆ ได้ ซึ่งการรักษาศีลของสองก็มีอันต้องล้มเหลวอยู่บ่อยครั้ง เพราะนิสัยเกเรรักสนุกของตัวเอง ทุกครั้งที่หนึ่งพยายามตักเตือนให้สองอยู่ในศีลธรรมอันดี สองก็มักจะแก้เผ็ดด้วยการให้แตงอ่อน(กรุ๊ป-จุฑารัตน์ อนุศิลป์) ผีสาวคนรักเก่าของหนึ่งตั้งแต่สมัย ร.5 มาคอยก่อกวนเพื่อไล่หนึ่งไปให้พ้นๆ
เมื่อสองปราบผีไปเรื่อยๆ ก็เริ่มรู้สึกว่าการตายของหนึ่งมีเงื่อนงำ สองจึงเริ่มหาเบาะแสการตายของหนึ่งด้วยการรับปราบผี เพราะหนึ่งไม่ยอมบอกว่าตนเองตายอย่างไร ขณะที่ปิ๊งเองก็เริ่มสงสัยเรื่องการหายตัวไปของหนึ่ง ปิ๊งจึงพยายามรวบรวมหลักฐานจากคดีต่างๆ โดยมี ผู้กองเขี้ยว(มิค-บรมวุฒิ หิรัณยัษฐิติ) ที่ตามจีบปิ๊งและ จ่าโชค(ตี๋ ดอกสะเดา) ลูกน้องที่ท่าดีทีเหลวคอยช่วยเหลือ แต่จริงๆ แล้วหนึ่งไม่ต้องการให้สองและปิ๊งสืบหาสาเหตุการตายของตัวเอง เพราะรู้ดีว่าหมอผีที่ฆ่าตนนั้นมีอาคมแก่กล้ามาก หนึ่งกลัวว่าคนที่เขารักทั้งสองจะต้องตกอยู่ในอันตราย
สอง อ๊อด และน้าไหวต้องผจญภารกิจปราบผีที่ทั้งฮา ทั้งเพี้ยน และขนหัวลุก รวมถึงช่วยกันคลี่คลายคดีปริศนาต่างๆ ที่เกิดจากการกระทำของสิ่งลี้ลับ ส่วนปิ๊งเองยิ่งผ่านอันตรายกับสองด้วยกันหลายต่อหลายครั้ง ปิ๊งก็ค่อยๆ เปิดใจและเริ่มรู้สึกดีกับสองมากขึ้นเรื่อยๆ สุดท้ายแล้วเรื่องราวของทีมปราบผีสุดเกรียนจะลงเอยอย่างไร? รักสามเศร้าของ หนึ่ง สอง และปิ๊ง จะลงเอยอย่างแฮปปี้เอ็นดิ้งหรือไม่?
ติดตามชมและร่วมลุ้นได้ในละครซิทคอม “มือปราบกุ๊กกุ๊กกู๋” เริ่มตอนแรกเสาร์ที่ 6 มิถุนายนนี้ 19.00น. ช่อง one
รายชื่อนักแสดง “มือปราบกุ๊กกุ๊กกู๋”
ยุทธนา เปื้องกลาง รับบทเป็น สอง
มนชนก แสงฉายเพียงเพ็ญ รับบทเป็น ปิ๊ง
อัครัฐ นิมิตรชัย รับบทเป็น หนึ่ง
จุฑารัตน์ อนุศิลป์ รับบทเป็น แตงอ่อน
บรมวุฒิ หิรัณยัษฐิติ รับบทเป็น ผู้กองเขี้ยว
จิ้ม ชวนชื่น รับบทเป็น น้าไหว
ตี๋ ดอกสะเดา รับบทเป็น จ่าโชค
แจ็ค เชิญยิ้ม รับบทเป็น อ๊อด