เรื่องย่อ พูดถึงการรุกรานของ "แพ็คแมน" ไวรัสเกมลึกลับที่มีชีวิต ได้นำมาซึ่งอันตรายต่อมวลมนุษย์อย่างที่ไม่เคยมีมาก่อน โดยในขณะที่ไวรัสสุดอันตรายกำลังระบาด "เท็นคูจิ ทาเครุ" หรือ มาสค์ไรเดอร์โกสต์ เกิดติดไวรัสนี้เข้า ทำให้เขาไม่สามารถแปลงร่างได้ "โฮโจ เอมุ" หรือ มาสค์ไรเดอร์เอ็กเซด จึงพยายามสืบหาศัตรูที่เป็นต้นตอของการระบาด แต่กลับพบว่าตัวเขาเองมีส่วนเกี่ยวข้องกับ "ความจริงอันยิ่งใหญ่" ที่โถมกระหน่ำเข้ามาควบคุมชะตากรรม จนเกิดการรวมตัวของเหล่าตำนานมาสค์ไรเดอร์ทั้ง 5 แห่งยุคราวกับปาฏิหาริย์ จะมีวิธีการใดเพื่อกอบกู้สถานการณ์เลวร้ายนี้ มาสค์ไรเดอร์วิซาร์ด ที่หยุดพักและออกเดินทาง มาสค์ไรเดอร์ไกมุ ที่หายตัวไปจากพื้นพิภพ มาสค์ไรเดอร์ไดรฟ ที่สูญเสียคุณเบลท์ไป (เข็มขัดประตัวใช้สำหรับแปลงร่าง) และความลับของมาสค์ไรเดอร์เอ็กเซด ที่รอการเปิดเผย
ตัวละครหลัก
อีจีมะ ฮิโรกิ รับบทเป็น โฮโจ เอมุ – มาสค์ไรเดอร์เอ็กเซด
นักศึกษาแพทย์ในโรงพยาบาลสังกัดมหาวิทยาลัยเซโตะ ปัจจุบันทำงานฝ่ายกุมารเวชและ CR (ศูนย์กู้ภัยด้านไซเบอร์) อีกโฉมหน้าของเขาคือ "M เกมเมอร์อัจฉริยะ" ได้รับเข็มขัด Gamer Driver ทำให้สามารถแปลงร่างเป็นมาสค์ไรเดอร์เอ็กเซดได้ เพื่อต่อสู้กับบักสเตอร์ไวรัสและช่วยชีวิตคนไข้ผู้ติดเชื้อ "โฮโจ เอมุ" มักจะอุทิศตนเพื่อช่วยเหลือคนไข้ให้ปลอดภัยก่อนเสมอ บางครั้งก็ไม่คำนึงถึงชีวิตของตัวเอง และเหตุการ์ครั้งนี้ ทำให้เขาได้พบกับไวรัสสายพันธุ์ใหม่ที่เป็นหนึ่งในสายพันธุ์ของบักสเตอร์ไวรัสที่เขากำลังต่อสู้อยู่ ศัตรูคนใหม่อย่าง ดร.แพ็คแมน ที่ยากที่จะรับมือ
นิชิเมะ ชุน รับบทเป็น เท็นคูจิ ทาเครุ – มาสค์ไรเดอร์โกสต์
นักเรียนชั้น ม. 6 ผู้สืบทอด "วัดไดเท็นคูจิ" เขาเคยตายไปแล้วครั้งหนึ่ง แต่ถูกชุบชีวิตขึ้นมาอีกครั้งในฐานะมาสค์ไรเดอร์โกสต์ โดยในขณะที่เกิดการระบาดของไวรัสสุดอันตรายนี้ตัวเขาเองเกิดติดไวรัสเข้า ทำให้ไม่สามารถแปลงร่างได้ ทำให้ต้องร่วมมือกับมาสค์ไรเดอร์เอ็กเซดเพื่อสืบหาความจริงของการแพร่ระบาดนี้
ทาเคอุจิ เรียวมะ รับบทเป็น โทมาริ ชินโนะสุเกะ – มาสค์ไรเดอร์ไดรฟ
ตำรวจหนุ่มผู้แปลงร่างเป็นมาสค์ไรเดอร์ไดรฟ์และต่อสู้กับพวกรอยด์มิวด์ เขาชื่นชมพ่อที่เสียชีวิตระหว่างปฏิบัติหน้าที่ จึงมาทำงานเป็นตำรวจ ภายหลังย้ายมาอยู่หน่วยสอบสวนพิเศษ และทำงานเป็นนักสืบ ปัจจุบันแปลงร่างไม่ได้ เพราะคุณเบลท์ปิดผนึกตัวเองพร้อมกับไดรฟ์ไดรฟเวอร์ไว้ใต้ดิน
ชิอิราชิ ชุนยะ รับบทเป็น โซมะ ฮารุโตะ – มาสค์ไรเดอร์วิซาร์ด
ชายผู้แปลงร่างเป็นมาสค์ไรเดอร์วิซาร์ดและต่อสู้กับพวกแฟนธอม พ่อแม่ของเขาประสบอุบัติเหตุและจากไปตั้งแต่เขายังเล็ก นับตั้งแต่เขากลายเป็น "ผู้ใช้แหวนเวทมนตร์" เขาก็ต่อสู้กับความชั่วร้ายด้วยใจมุ่งมั่น และคอยเป็น "ความหวังสุดท้าย" ให้กับคนทุกผู้เรื่อยมา ของโปรดของเขาคือโดนัทเพลนชูการ์ แต่ในครั้งนี้เมื่อเกิดเหตุร้าย เขาจึงต้องกลับมาเพื่อให้ความช่วยเหลือ เหล่าผองเพื่อนมาสค์ไรเดอร์ และผู้คนที่มีความเดือดร้อน
มาสค์ไรเดอร์ไกมุ ร่างแปลงที่คาสึราบะ โคตะใช้เซ็นโกคุไดรฟเวอร์กับออเรนจ์ล็อกซี้ดใช้การแปลง อาวุธหลักคือมุโซเซเบอร์กับไดไดมารุ 2 เล่ม เชี่ยวชาญการใช้อาวุธดาบในการต่อสู้
ซาโนะ ชิโร่ รับบทเป็น ไซเซน มิจิฮิโกะ – ดร.แพ็คแมน
หัวหน้าศูนย์วิจัยเน็กซ์จีโนม รับผิดชอบด้านอายุรศาสตร์พันธุกรรมค้นคว้าโปรเจคปฏิรูปจีโนมกับพวกคุรุเสะ แต่ปิดบังเรื่องที่เกี่ยวกับโปรเจคนั้น เมื่อกลับมาเปิดโปรเจคนั้นอีกครั้ง เขาก็เริ่มออกปฏิบัติการร่วมกับพวกคุรุเสะในฐานะ ดร.แพ็คแมน